Allosteric Modulation, Strategi Dalam Pengembangan Obat Baru di Era Modern

Mari kita menulis tentang ilmiah kali ini ! to be honest, ini adalah tugas yang aku kumpulkan untuk pemenuhan tugas essay pelajaran Principle of Pharmacology yang bertemakan “apakah classical pharmacology/ reseptor masih diperlukan dalam pengembangan obat baru di abad ke 21 ini ?”

Aku bisa mengangkat berdasarkan penyakit, bandingkan obat yang dahulu dan saat ini. Atau berdasarkan target reseptor, misal G-protein bagaimana pengembangan obatnya, apakah masih diperlukan. bisa juga membahas intervensi baru dalam pengembangan obat, mengingat saat ini juga sudah masuk ke zaman post-genomik. setelah melewati pertapaan selama 2 minggu lamanya (lama amat), akhirnya kau memutuskan untuk membahas topik tersebut dengans spesifik ke Allosteric modulation. apakah itu allosteric modulation ?

Kenapa sih obat bisa kemudian memberikan efek dalam tubuh kita ? yap, ketika obat masuk kedalam tubuh dan diserap oleh darah menuju sel tempat dia bekerja, obat tersebut akan berikatan pada satu molekul dalam sel tubuh yang dikenal dengan nama reseptor. Term reseptor itu sendiri pertama kali dikenalkan oleh Langley dan Ehrlich periode 1870-1910. semenjak ditemukannya bahwa reseptor ini berperan penting dalam interaksi dengan obat, banyak penelitian akhirnya berkembang untuk meneliti tentang ikatan reseptor-obat hingga akhirnya menghasilkan respon terapeutik. adalah Clark kemudian memperkenalkan konsep receptor occupation theory, dimana efek farmakologi berkaitan dengan jumlah reseptor yang teraktivasi. sehingga, konsentrasi maksimum obat bisa diketahui jika semua reseptor teraktivasi (Clark, 1937).

Teori kemudian direvisi oleh Ariens, Stephenson dan peneliti-peneliti lainnya di pertengahan abad ke 20 berdasar konsepsi bahwa sebuah obat dapat mencapai efek maksimal walaupun mengaktivasi sejumlah kecil proporsi reseptor. ada dua parameter essensial dalam interaksi antara obat-reseptor, yang pertama adalah afinitas (kemampuan obat berikatan dengan reseptor), dan efikasi (kemampuan ikatan tersebut memberikan respon farmakologi). dari sini juga kita mengenal dengan istilah partial agonist (Raffolo, 1982; Stephenson, 1997). nah… pendekatan-pendekatan diatas hanya menganalisa hubungan antara obat dan reseptor pada sisi aktif, seperti kalau kita bayangkan adalah kunci dan gembok.

Ternyata, sebuah reseptor bisa teraktivasi dari hasil interaksi antara obat dengan sisi selain sisi aktifnya, atau kita kenal kemudian dengan istilah allosteric site. mengetahui hal ini, kemudian penelitian mengarah ke penciptaan obat yang mempengaruhi sisi allosterik ini, yang juga menandakan bahwa itu berarti reseptor masih memegang peranan penting dalam pengembangan obat baru. Ada struktur dalam reseptor yang berbeda dari sisi aktif tapi juga akan memberikan efek bila berikatan dengan ligand (obat), sehingga muncullah obat-obat allosteric modulator.

allosteric modulator bekerja dengan mengubah konformasi (bentuk) reseptor untuk dapat selanjutnya memberikan efek. dia dapat bekerja independen atau bekerja sama dengan ligand dalam tubuh yang berikatan dengan sisi aktif reseptor (seperti neurotransmitter, hormon, atau molekul kecil tubuh lainnya yang mengatur fisiologi tubuh). ikatan obat allosterik ini akan membentuk seakan “reseptor baru” dengan sifat yang baru juga (Wang, 2009). dengan adanya obat yang berikatan dengan sisi lain dari aktive site bisa meningkatkan/ mereduksi/ menghambat/ menginduksi respon yang biasa dihasilkan oleh reseptor ketika berikatan dengan natural ligand (endogenous ligand).

nrd4052-f1
Allosteric drugs akan memodulasi sinyal yang dihasilkan oleh natural agonist (orthosteric agonist) dengan reseptor (contoh disini G-protein coupled receptor/ GPCR). Positive allosteric modulator akan meningkatkan sinyal, negative allosteric ligands akan mereduksi, sedangkan neutral allosteric ligands tidak akan mengubah sinyal. source : Wootten et al., 2013. doi:10.1038/nrd4052

Kenapa jadi ada allosteric modulation drugs ? obat-obat yang langsung berikatan pada sisi aktif reseptor ternyata memberikan efek samping yang merugikan atau terlalu ekstrim, selektifitasnya terbatas, juga menyebabkan resistansi, toleransi atau dependensi terutama ketika diberikan dalam kurun waktu yang lama untuk pengobatan kronis, atau bahkan lack of efficacy (Wenthur, 2014). misal nih, Ketamin, obat yang bekerja di reseptor NMDA (banyak di otak) yang digunakan sebagai obat anestetik ternyata memberikan efek samping yang cukup merugikan seperti efek pada sistem cardiovascular, toksisitas sistem syaraf pusat, dan halusinasi/ efek psychomimetic (Olney et al, 1991).

Nah, allosteric drugs memberikan beberapa keuntungan dibandingkan orthosteric/ active site drugs, yaitu :

1. tidak punya intrinsic affinity. apa itu maksudnya ? dia tetap dapat menginduksi, menghambat, meningkatkan atau mereduksi fungsi normal reseptor ketika berikatan dengan natural ligand, daripada mengaktivasi atau menghambat secara langsung (van Westen 2014; Kenakin, 2012). salah satu contohnya obat yang diteliti di muscarinic acetylcholine receptor (mAChR). allosteric ligand M1 (AC-42) memiliki efek penghambatan incompletely terhadap ikatan antara antagonist MNS dengan sisi aktif reseptor, ketimbang memblok aktivitas reseptor tersebut secara langsung (Langmead et al, 2006).

2. efek allosteric modulator juga saturable, artinya ketika berikatan dengan reseptor, ga ada lagi efek selanjutnya yang bakal terjadi hasil dri ikatan mereka tersebut. ada yang menganalisa, berarti bisa diberikan dalam dosis tinggi tanpa takut over stimulating atau overinhibiting

3. dari segi sifat fisikokimianya, allosteric drug lebih baik karena punya berat molekul yang lebih rendah dan lebih lipofilik. hal ini mengikuti bahkan lebih baik dari aturan lipinski’s rule untuk desain obat baru, sehingga memudahkan  dalam hal formulasi obat. sifat fisikokimia ini juga yang membuat allosteric drugs punya afiinitas yang rendah tapi memberikan effikasi tinggi (Nussinov, 2013)

4. allosteric drug, di banding classic active-site obat adalah subtype-selectivity. misal pada obat benzodiazepine yang digunakan untuk pengobatan stress disorders dan terbukti bekerja sebagai allosteric modulator. benzodiazepine memiliki subtype-selectivitas yang pada reseptor GABA (dalam sistem saraf pusat), dimana ia selektif hanya memberikan efek pada GABA alpha subtype 1,2,3,5; GABA beta; dan GABA gamma subtype 2, dan tidak menunjukkan efek pada subtype GABA lainnya (van Westen, 2014; Coon, 2009; Bridges TM, 2008; Mohler et al., 2002).

Mekanisme obat allosteric modulator tidak hanya meningkatkan potensi dari natural ligands, tapi juga punya probabilitas meningkatkan konsentrasi untuk mencapai efek maksimal. sebagai contoh pada reseptor GABA di Chinese Hamster Ovary (CHO), dengan adanya allosteric enhancer CGP7930, konsentrasi agonist yang berikatan pada sisi aktif reseptor GABA harus ditingkatkan (Urwyler, 2001).

Riset-riset yang meneliti allosteric modulator semakin meningkat dan diteliti pada setiap tipe reseptor. sisi allosteric sudah banyak ditemukan di reseptor-reseptor ionotropik dan metabotropik, tapi masih sedikit yang ditemukan di nuclear reseptor (reseptor inti sel) dan enzyme (terutama protease, kinase, dan phospolipase) (van Westen, 2014). kebanyakan saat ini penelitian mengarah untuk mendapat obat-obat yang ditujukan untuk terapi imun, kanker, genetik, dan penyakit trend abad saat ini seperti Alzheimer’s Disease (AD), parkinsons, dan CNS disorders lainnya.

Receptor target Allosteric Compounds Indications or Potential Functions
Ligand-gated ion channel
GABAa receptor Benzodiazepine Anxiety, sedative, hypnotic
Nicotinic Acetylcholine receptors Gallanthamine, Ivermectin Alzheimer’s disease (AD), anti-parasitic
Alpha 4b2 nAChR Varenicline (Pfizer),  Lobeline, ABT-089 (abbott),  TC-1734 & TC-5214 (Targacept), S-38232 (Servier), ABT-594 (Abbott) Smoking cessation, cognitive dysfunction, Alzheimer’s disease (AD), depression
Alpha 7 nAChR GTS-21 (CoMentis), MEM-3453/R-3487 (Memory/Roche), AZD-0328 (Astra Zeneca), TC-5619 (Targacept), ABT-107 (Abbott), EVP-6124 (EnVivo) Schizoprenia, Alzheimer’s disease (AD), Cognitive disorders
NMDA Receptor Memantine, Glycine, Polyamines, ifenprodil, zinc Alzheimer’s disease (AD)
G-protein-coupled receptors
Calcium-sensing receptor Cinacalcet (Amgen) Hyperparathyroidsm (marketed)
Chemokine CXCR1/CXCR2 Reparixin (Dompe) Reperfusion injury in lung/ kidney transplantation (phase II/III)
Chemokine CCR5, CXCR4 Maraviroc (Pfizer) HIV AIDS (marketed)
Glutamate mGlu1 CPCCOEt, JNJ16259685 Neuropathic pain, Fragile X, anxiety/ stress disorders, addiction
Glutamate mGlu2-selective ADX71149 (Addex & Ortho McNeil-Janssen) Schizophrenia (phase II)
Glutamate mGlu3-selective VU0463597/ML-289 Depression
Glutamate mGluR 2/3 AZD8529 (Astra Zeneca) Schizophrenia (phase II)
Glutamate mGluR 4 PHCCC, VU0155041, VU0364770, ADX88178, LuAF21934, Lu AF32615 Neuroinflammation, neuroprotective agents, Parkinson’s disease (PD), schizoprenia
Glutamate mGluR 5 AFQ056 (Novartis) Fragile X (phase II), Parkinson’s disease levodopa-induced dyskenia (PD-LID)
Dipraglurant (Addex) Parkinson’s disease levodopa-induced dyskenia (PD-LID), Dystonia (phase II)
STX107 (Seaside Therapeutics) Fragile X, Autism (phase II/III)
RO4917523 (Hoffmann-La Roche) Depression, Fragile X (phase II)
Fenobam (Neuropharm) Fragile X (phase II)
ADX10059 Gastro-esophageal reflux
Glutamate mGluR 7 MMPIP, AMN082 Anxiety, depression
Glutamate mGluR 8 DCPG Parkinson’s disease, anxiety
Muscarinic M1 Brucine Alzheimer’s disease (AD)
Muscarinic M4 Tropicamide, Thiochrome, MI293 Dystonia, Parkinson’s diseae, Alzhemeir’s disease (AD), schizoprenia
Muscarinic M5 VU0238429 Anxiety disorders, Parkinson’s disease, schizoprenia
Purine P2Y12 Ticagrelor Antiplatelets (marketed)
Serotonin 5-HT Oleamide Anxiety disorders
Prostaglandin F receptor (FP) PDC31 (THG113.3) Pretern labor and primary dysmenorrheal

Cinacalcet, salah satu yang sudah di launching dan digunakan luas untuk terapi hiper-paratiroid dan paratiroid karsinoma, bekerja sebagai positive allosteric modulator di calcium sensing receptor (CaSR) sehingga lebih sensitif untuk berikatan dengan kalsium. dia secara efektif dapat menekan sekresi paratiroid yang disebabkan oleh rendahnya kadar kalsium dalam darah (Coon, 2009).

Obat lain yang menjadi salah satu penemuan yang berarti adalah obat dengan target reseptor NMDA yaitu Memantine. Memantine digunakan untuk terapi Alzheimer’s saat ini. memantine bekerja sebagai uncompetitive NMDAR, bekerja low affinity dengan reseptor tapi high efficiency, dia bekerja voltage-dependent. jadi bekerja ketika glutamate (Sebagai natural neurotransmission) diproduksi di otak dan berikatan dengan NMDAR terlalu berlebihan, tapi efeknya rendah ketika produksi glutamat dalam kondisi normal. hal inilah yang membuat berkurangnya efek samping jika menggunakan allosteric modulator dan tetap memberikan efek tanpa menganggu sistem normal fisologis tubuh.

Untuk kedepannya, penemuan allosteric modulator akan berhubungan dengan penelitian struktur dan fungsi spesifik reseptor, serta penemuan mekanisme siganlling cascade yang berperan setelah aktivasi reseptor hingga memberikan respon. secara umum, riset tentang allosteric drugs ini bergeser ke arah menemukan senyawa yang lebih spesifik dan selektif terhadap subtype tertentu dari reseptor. ditambah, pengembangan ilmu dan teknologi berkaitan dengan medicinal chemistry (pendekatan komputasi), teknik molekular biologi dan informasi genetik akan memberikan kontribusi dalam peningkatan desain obat allosterik, yang ditujukan untuk mendapatkan obat yang selektivitasnya tingga, efikasi yang lebih baik, meminimalisasi efek samping, tapi tanpa menginterferensi fisiologi normal manusia.

References :

Ariens, E. J. (1954). “Affinity And Intrinsic Activity In The Theory Of Competitive Inhibition .1. Problems And Theory.” Archives Internationales De Pharmacodynamie Et De Therapie 99(1): 32-49.

Bridges, T. M. and C. W. Lindsley (2008). “G-protein-coupled receptors: From classical modes of modulation to allosteric mechanisms.” Acs Chemical Biology 3(9): 530-541.

Chen, H.-S. V. and S. A. Lipton (2006). “The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists.” Journal of Neurochemistry 97(6): 1611-1626.

Christopoulos, A. (2002). “Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery.” Nat Rev Drug Discov 1(3): 198-210.

Conn, P. J., et al. (2009). “Allosteric modulators of GPCRs: a novel approach for the treatment of CNS disorders.” Nature Reviews Drug Discovery 8(1): 41-54.

Galandrin, S., et al. (2007). “The evasive nature of drug efficacy: implications for drug discovery.” Trends in Pharmacological Sciences 28(8): 423-430.

Kenakin, T. (2007). “Allosteric theory: Taking therapeutic advantage of the malleable nature of GPCRs.” Current Neuropharmacology 5(3): 149-156

Kenakin, T. (2011). “Functional Selectivity and Biased Receptor Signaling.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 336(2): 296-302.

Kenakin, T. P. (2012). “Biased signalling and allosteric machines: new vistas and challenges for drug discovery.” British Journal of Pharmacology 165(6): 1659-1669.

Khoury, E., et al. (2014). “Allosteric and biased g protein-coupled receptor signaling regulation: potentials for new therapeutics.” Frontiers in endocrinology 5: 68-68.

Langmead, C. J., et al. (2006). “Probing the molecular mechanism of interaction between 4-n-butyl-1- 4-(2-methylphenyl)-4-oxo-1-butyl -piperidine (AC-42) and the muscarinic M-1 receptor: Direct pharmacological evidence that AC-42 is an allosteric agonist.” Molecular Pharmacology 69(1): 236-246.

Mohler, H., et al. (2002). “A new benzodiazepine pharmacology.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 300(1): 2-8.

Nickols, H. H. and P. J. Conn (2014). “Development of allosteric modulators of GPCRs for treatment of CNS disorders.” Neurobiology of Disease 61: 55-71.

Nussinov, R. and C.-J. Tsai (2013). “Allostery in Disease and in Drug Discovery.” Cell 153(2): 293-305.

Olney, J. W., et al. (1991). “NMDA ANTAGONIST NEUROTOXICITY – MECHANISM AND PREVENTION.” Science 254(5037): 1515-1518.

Ruffolo, R. R. (1982). “IMPORTANT CONCEPTS OF RECEPTOR THEORY.” Journal of Autonomic Pharmacology 2(4): 277-295.

Stephenson, R. P. (1997). “A modification of receptor theory (Reprinted from Brit J Pharmacol, vol 11, pg 379, 1956).” British Journal of Pharmacology 120(4): 106-120.

Taly, A., et al. (2009). “Nicotinic receptors: allosteric transitions and therapeutic targets in the nervous system.” Nature Reviews Drug Discovery 8(9): 733-750.

Urwyler, S., et al. (2001). “Positive allosteric modulation of native and recombinant,gamma-aminobutyric acid(B) receptors by 2,6-Di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501.” Molecular Pharmacology 60(5): 963-971.

van Westen, G. J. P., et al. (2014). “Chemical, Target, and Bioactive Properties of Allosteric Modulation.” Plos Computational Biology 10(4)

Wang, L., et al. (2009). “Allosteric Modulators of G Protein-Coupled Receptors: Future Therapeutics for Complex Physiological Disorders.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 331(2): 340-348.

Wenthur, C. J., et al. (2014). “Drugs for Allosteric Sites on Receptors.” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol 54 54: 165-184.

Zhang, Y. Q., et al. (2005). “Allosteric potentiators of metabotropic glutamate receptor subtype 5 have differential effects on different signaling pathways in cortical astrocytes.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 315(3): 1212-1219.

Walaupun hanya memberikan kontribusi 5% terhadap nilai akhir, tapi menulis dengan passion itu memberikan kepuasan tersendiri :). semoga bermanfaat ! ❤

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s